Mengingat luasnya wilayah ini, Pemerintah Pusat berkoordinasi dengan Pemerintah Provinsi Papua dan Pemerintah Kabupaten Jayawijaya mulai mengupayakan pemekaran wilayah. Dimulai dengan pemekaran desa, pemekaran kecamatan dan pemekaran kabupaten. Berdasarkan Undang-Undang Nomor 21 Tahun 2001 dengan diberlakukannya Otonomi Khusus di Papua, maka khusus di Provinsi Papua (dan kemudian juga di Provinsi Papua Barat), istilah kecamatan diganti menjadi distrik dan desa menjadi kampung.
Pemekaran Kabupaten dilakukan mulai tahun 2002 melalui Undang-Undang Nomor 26 Tahun 2002 dengan membentuk tiga kabupaten baru yaitu Kabupaten Tolikara dengan ibu kota Karubaga, Kabupaten Pegunungan Bintang dengan ibu kota Oksibil dan Kabupaten Yahukimo dengan ibu kota Dekai. Sementara Kabupaten Jayawijaya sebagai kabupaten induk tetap beribu kota di Wamena di Lembah Balim.
Pemekaran kabupaten kedua adalah pada tahun 2008, yaitu pemekaran dari wilayah Kabupaten Jayawijaya dan sebagian wilayah kabupaten pemekaran pertama. Dimekarkan empat kabupaten baru yang diresmikan oleh Menteri Dalam Negeri RI pada tanggal 12 Juni 2008 di Wamena. Keempat kabupaten yang baru dimekarkan itu masing-masing berdasarkan:
- Undang-Undang Nomor 3 Tahun 2008 tentang pemekaran Kabupaten Mamberamo Tengah dengan ibu kota Kobakma, meliputi Distrik Kobakma, Kelila, Eragayam, Megambilis dan Ilugwa. Batas-batas wilayah Kabupaten Mamberamo Tengah adalah sebelah utara berbatasan dengan Distrik Membramo Hulu (Kabupaten Mamberamo Raya). Sebelah timur berbatasan dengan Distrik Elelim dan Abenaho (Kabupaten Yalimo). Sebelah selatan berbatasan dengan Distrik Wolo dan Bolakme Kabupaten Jayawijaya, sebelah barat berbatasan dengan Distrik Bokondini dan Kembu (Kabupaten Tolikara).
- Undang-Undang Nomor 4 Tahun 2008 tentang pemekaran Kabupaten Yalimo, dengan ibu kota Elelim, meliputi Distrik Elelim, Apalapsili, Abenaho, Benawa dan Welarek. Sebelah selatan berbatasan dengan Distrik Walelagama dan Kurulu (Kabupaten Jayawijaya), sebelah barat berbatasan dengan Distrik Kobakma dan Megambilis (Kabupaten Mamberamo Tengah).
- Undang-undang Nomor 5 Tahun 2008 tentang pemekaran Kabupaten Lanny Jaya, dengan ibu kota Tiom, meliputi Distrik Tiom, Pirime, Makki, Gamelia, Dimba, Melagineri, Balingga, Tiomneri, Kuyawage dan Poga. Dengan batas-batas wilayah: sebelah utara berbatasan dengan Distrik Kanggime, Karubaga dan Goyage (Kabupaten Tolikara) serta Distrik Kelila (Kabupaten Mamberamo Tengah). Sebelah timur berbatasan dengan Distrik Assologaima (Kabupaten Jayawijaya). Sebelah selatan berbatasan dengan Distrik Mbua, Yigi, Mugi, Mapenduma dan Geselama (Kabupaten Nduga), sebelah barat berbatasan dengan Distrik Ilaga (Kabupaten Puncak) dan Distrik Ilu (Kabupaten Puncak Jaya).
- Undang-Undang Nomor 6 tahun 2008 tentang pemekaran wilayah Kabupaten Nduga. Dengan ibu kota Kenyam. Meliputi Distrik Kenyam, Mapenduma, Yigi, Wosak, Geselma, Mugi, Mbua dan Gearek. Batas wilayah Nduga meliputi sebelah utara berbatasan dengan Distrik Kuyawage, Balingga, Pirime dan Makki (Kabupaten Lanny Jaya). Sebelah timur berbatasan dengan Distrik Pelebaga dan Wamena (Kabupaten Jayawijaya). Sebelah selatan berbatasan dengan Distrik Sawaerma (Kabupaten Asmat), sebelah barat berbatasan dengan Distrik Jila (Kabupaten Mimika).
- Daerah yang akan dimekarkan dari Kabupaten Jayawijaya adalah membentuk satu kota/kotamadya yaitu Kota Lembah Baliem