Sejarah Kabupaten Jayawijaya sangat berhubungan erat dengan sejarah perkembangan gereja di wilayah ini, karena daerah ini adalah daerah terisolasi dari dunia luar, tetapi sejak tahun 1950-an misionaris mulai berdatangan dan mulai melakukan penginjilan di daerah ini.

Lembah Baliem ditemukan secara tidak sengaja, ketika Richard Archbold, ketua tim ekspedisi yang disponsori oleh American Museum of Natural History melihat adanya lembah hijau luas dari kaca jendela pesawat pada tanggal 23 Juni 1938. Penglihatan tidak sengaja ini adalah awal dari terbukanya isolasi Lembah Baliem dari dunia luar.

Tim ekspedisi yang sama di bawah pimpinan Kapten Teerink dan Letnan Van Areken mendarat di Danau Habema. Dari sana mereka berjalan menuju arah Lembah Baliem melalui Lembah Ibele dan mereka mendirikan basecamp di Lembah Baliem.

Pada tanggal 20 April 1954, sejumlah missionaris dari Amerika Serikat, termasuk di dalamnya Dr. Myron Bromley, tiba di Lembah Baliem. Tim misionaris ini menggunakan pesawat kecil yang mendarat di Sungai Baliem, tepatnya di Desa Minimo dengan tugas utama memperkenalkan agama Nasrani ke Orang Dani di Lembah Baliem. Stasiun Misionaris Pertama didirikan di Hitigima. Selama 7 (tujuh) bulan mereka mendirikan landasan pesawat terbang pertama. Beberapa waktu kemudian misionaris menemukan sebuah areal yang ideal untuk dijadikan landasan pendaratan pesawat udara. Areal landasan pesawat terbang itu terletak berbatasan dengan daerah Suku Mukoko dan di areal inilah mulai dibangun landasan terbang yang kemudian berkembang menjadi landasan terbang Wamena saat ini.

Pada tahun 1958 Pemerintah Belanda mulai kekuasaannya di Lembah Baliem, dengan mendirikan pos pemerintahannya di sekitar areal landasan terbang, namun kehadiran Belanda di Lembah Baliem tidak lama, karena melalui proses panjang diawali dengan ditandatanganinya dokumen Pepera pada tahun 1969, Irian Barat kembali ke Pemerintah Republik Indonesia, sehingga Pemerintah Belanda segera meninggalkan Irian Barat (Papua).

Kabupaten Jayawijaya dibentuk berdasarkan Undang-Undang Nomor 12 Tahun 1969, tentang pembentukan Provinsi Otonom Irian Barat dan Kabupaten-Kabupaten Otonom di Provinsi Irian Barat.[6] Berdasarkan pada Undang-undang tersebut, Kabupaten Jayawijaya terletak pada garis meridian 137°12'-141°00' Bujur Timur dan 3°2'-5°12' Lintang Selatan yang memiliki daratan seluas 52.916 km², merupakan satu-satunya Kabupaten di Provinsi Irian Barat (pada saat itu) yang wilayahnya tidak bersentuhan dengan bibir pantai.